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新型冠状病毒检测试剂盒原理及相关专利申请现状分析


北京林达刘知识产权代理事务所
专利工程师 王婧
中国专利代理师 金柳欣
 
2019冠状病毒病(Coronavirus disease 2019,COVID-19),是一种由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型引发的传染病,目前世界各国对该病致死率(CFR)的估计值差异甚大,截止2021年2月8日,多数国家该病的观测致死率在0.5%~5.0%之间,全球初步修正病死率约为2.9% [1]

随着新型冠状病毒(以下也简称新冠)疫情的出现,全世界各国都积极与病毒展开斗争。在疫情防控斗争中,精准、快速地检测病毒是阻隔疫情扩散的重要手段之一。我国体外诊断企业组织精干力量进行科研攻关,加上药监部门专设绿色审批通道,一大批新型冠状病毒检测试剂盒成功上市,为抗击疫情做出了突出贡献。截至目前,通过药监局注册上市的新型冠状病毒检测试剂盒达到72个(以注册证编号计)[2]

接下来本文将介绍不同原理的新型冠状病毒的检测试剂盒以及与新型冠状病毒检测试剂盒相关的专利申请现状。
试剂盒
类型
检测
对象
检测
速度
检测窗口 灵敏度 操作
难度
核酸检测 核酸序列 较慢 整个感染阶段 复杂
抗体检测 IgM/IgG等 感染3~5天后 较高 中等
抗原检测 结构蛋白 急性期,出现症状7天内 简单
                      表1:各类型新型冠状病毒检测试剂盒特点[3]

♦  核酸检测试剂盒

目前,我国批准上市的核酸检测试剂盒共36个[2],核酸检测方法主要包括PCR法、恒温扩增法、测序法、CRISPR检测法等,目前还研发出基因芯片技术。第二代PCR技术(荧光PCR)是病毒检测方法的主流方法,也是目前我国批准上市的核酸检测试剂盒采用最多的技术。
 

图1:DNA聚合酶链式反应(PCR原理)[4]

♦   抗体检测试剂盒
抗体法基本原理是抗原抗体结合,目前我国已经有4个抗体检测试剂盒上市[2],包括上转发光免疫层析法、磁微粒化学发光法和胶体金法。其中,胶体金法由于使用方便且可用肉眼直接观察结果,是本次新冠抗体法检测试剂盒采用的主要技术。

图2:胶体金法与磁微粒化学发光法对比[5]


图3:免疫应答一般规律[5]
 
病毒感染人体后,身体的免疫系统会自动反应,产生相应的特异性抗体(IgM、IgG)抵抗病毒。理论上,IgM抗体产生略早。但消失也快;IgG抗体在IgM抗体产生后出现,但维持时间更长。若是采样时间过早,抗体还未产生或者产生量少,便会造成所谓的“漏检”,因此,建议检测新冠抗体时,对IgM抗体和IgG抗体进行联合检测[5]

♦   抗原检测试剂盒
 
2022年3月10日,国家卫健委组织制定并发布了《新冠病毒抗原检测应用方案(试行)》,在核酸检测基础上增加抗原检测作为补充,最大的好处是能实现受检人群的快速自测。

目前,我国已经有32个抗原检测试剂盒上市[2],采用技术主要为荧光免疫层析法、乳胶法和胶体金法等。抗原检测所需时间短,可用于疑似病例的快速筛查。但抗原检测灵敏度低,不能单独用于新型冠状病毒感染的诊断,应结合核酸检测、影像检测以及病史、接触史判断感染状态。
 

检测试剂盒的专利申请现状

截止2022年6月10日,利用Incopat数据通过关键词检索发现,与新冠相关的试剂盒的中国专利数量申请号合并后共计1437件(包括仅提及试剂盒,主要是蛋白及其序列、制备方法的改进相关申请)。接下来本文将从各个维度分析我国与新冠相关试剂盒的专利申请现状。

♦   总体申请和审查趋势分析
总体申请情况
图4:中国专利申请量的变化趋势
 
上图反映了专利申请日(每季度)与专利申请量的关系分布。由图4可知,疫情出现之后4个月左右,即2020年第二季度,申请量就达到了高峰,这说明我国的科研人员以及相关企业的响应速度以及研究效率非常之高。

在与新冠试剂盒相关的专利申请中,申请类型主要以发明为主,另有143件实用新型,11件外观设计。其中,发明包括病毒基因组研究、检测靶标研究、病毒抗体研究、试剂盒组分的创新、检测方法的改进申请、联合检测等。发明申请的分类号主要集中在C12N(微生物或酶;其组合物;繁殖、保藏或维持微生物;变异或遗传工程;培养基)、G01N(借助于测定材料的化学或物理性质来测试或分析材料)、C12Q(包含酶、核酸或微生物的测定或检验方法;其所用的组合物或试纸;这种组合物的制备方法;在微生物学方法或酶学方法中的条件反应控制)。实用新型申请主要集中于试剂盒、检测卡、检测便携箱等物理构造的改进申请;外观主要是包装盒类申请,另外还有个别涉及试剂盒或检测卡结构的申请如新冠及甲乙型流感病毒的组合检测装置、唾液检测卡以及抗体试剂盒结构的申请(如下图所示):
 
图5:CN 306504939 S 外观设计专利
 
由此可见,该领域技术价值相对高,发明申请占绝大多数。但对于试剂盒或检测卡等形状构造方面的创新,除了常规用发明或实用新型进行保护,考虑到权利要求文字的局限性,申请人也可以尝试采用外观设计进行保护,便于后续的维权。

审查情况

截至目前,这些专利已授权的接近450件,审中阶段的有950余件,撤回的有20余件,被驳回的有19件,由此可见,授权/(授权+驳回+撤回)的占比达到90%以上,证明该领域的创新程度较高。
 
图6:已授权中国专利审查时长
 
上图反映了与新型冠状病毒试剂盒相关的已授权的专利的审查时长,审查时长是指中国发明专利实质审查生效日到授权公告日的时长,单位为月。由上表可知,在已授权的专利中,审查时长为1~6个月的专利占一半以上。据国家知识产权局2021年年度报告显示2021年下半年发明平均审查周期是18.5个月,由此可见,新型冠状病毒试剂盒相关的专利审查时间明显短,审查时长最短的从申请到授权仅两个月。这得益于国家知识产权局对涉及新冠肺炎疫情的相关专利申请专门开通了绿色通道,给予快速审查。目前很多知识产权保护中心为疫情防治相关创新主体开展加速备案、加急受理和预审审查工作,通过预审的案件可以大幅缩短审查周期,另外,各地知识产权局对此类申请也建立专利优先审查推荐的绿色通道,对于已进入实审的案件,相关企业也可以请求加快办理优先审查来加速审查进程。

♦   申请人分析
 
申请人分布

从各省市向国家知识产权局提交的与新冠试剂盒相关的专利申请量来看,来自广东的中国专利申请量最多,占总量的23%左右,其次是北京、江苏。从申请人类型来看,主要来自于企业主体,其次是大专院校、科研单位,另外,机关团体如医院等也做出了不少贡献。

主要申请人
 
 
图7:中国专利主要申请人
 
在申请人排名TOP10中,以高校研究所为主,另外也包括达安基因和博奥塞斯生物科技有限公司的企业主体。其中,中国科学院微生物研究所专利数量位居第一。

接下来,本文将选取代表进行分析。

中国科学院微生物研究所

中国科学院微生物研究所(以下简称微生物研究所)作为研究所主体的代表,与新冠试剂盒相关的专利申请有20项,其中已授权6项,14项处于审中状态,并且对其中的四项专利分别向香港、台湾以及世界知识产权组织提出了申请。这些专利以合作申请居多,其最主要的两个合作对象是深圳市第三人民医院以及江苏美克医学技术中心(以下简称江苏美克),主要的发明人是高福院士团队。

微生物研究所的研究主要侧重于新冠相关的基础研究,比如抗体、表位、中和抗体以及疫苗、药物的研究,在申请中提及在检测和诊断试剂盒的应用。2020年3月,与深圳市第三人民医院合作申请一种抗新型冠状病毒的单克隆抗体及其在检测试剂盒中的应用,该抗体能够特异性识别和靶向新型冠状病毒的S蛋白,并且显示出了高效的中和能力,包含该抗体的试剂盒可以检测新型冠状病毒或其S蛋白或S蛋白的RBD在样品中的存在或其水平或者可以用于诊断受试者是否感染了新型冠状病毒。

随着研究的深入,高福团队发现了“与新型冠状病毒的抗体有效结合的表位”,通过表位的鉴定,可以找到最有效的抗体结合位点。

2020年12月,对于如何有效筛查疫苗待接种人群以及高效监测已接种人群的免疫效果,高福团队与江苏美克联合开发出了快速、准确的中和抗体检测试剂盒(胶体金法)。

随着疫情的蔓延与变异株的出现,需要能够抵消抗体因病毒变异而导致的中和能力的下降,且对变异株仍然有效的抗体或抗体片段及它们衍生的疫苗、试剂盒,2021年2月,高福团队发现了“针对新型冠状病毒的人ACE2改造蛋白、ACE2-hFc类抗体蛋白”,并且公开了这种融合蛋白用于制备检测样品中是否存在新冠病毒突变株的试剂及试剂盒的应用。另外,微生物研究所能够充分利用优先权的制度,利用一年的时间来完善申请,2021年不少申请要求了在先申请优先权。比如2021年2月申请的2019新型冠状病毒N蛋白线性表位肽和单克隆抗体及在检测试剂盒中的应用,该申请优先权日为2020年2月4日。2021年7月申请的“一种抗新型冠状病毒的双特异性抗体”(免疫双抗),提高了母源单抗的选择性和中和活性(优先权日2020年7月31日)。除了针对抗体的研究,微生物研究所还把研究对象扩展到了对治疗或改善新型冠状病毒肺炎有效的药物身上,其与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所联合申请的GC376化合物/博赛泼维(Boceprevir)在治疗或改善新型冠状病毒肺炎中的应用(优先权日2020年4月24日),在这两个申请中记载了GC376化合物/博赛泼维和瑞德西韦联用的协同增效作用。

2021年6月,微生物研究所的其他研究人员发现了一种“检测SARS-CoV-2变异毒株核酸的方法”,与高福团队的研究重点不同,该方法针对的是核酸检测试剂盒,该方法突破了当时荧光PCR技术难以实现单碱基鉴别的技术瓶颈。

2022年初,微生物研究所与江苏美克继续合作,针对Omicron突变株和高致病性Delta突变株,公开了“S-RBD蛋白”和“N蛋白”双表位识别的联检试剂盒,利用不同抗体识别新型冠状病毒不同表位,可以快速、直观的区分新型冠状病毒高传播Omicron突变株和高致病性Delta突变株。
 
江苏省疾病预防控制中心(江苏省公共卫生研究院)

江苏省疾病预防控制中心(以下简称江苏疾控中心)与试剂盒相关的专利共19项,其中已授权的有17项,还有两项处于审中状态。

2020年3月,提出了与“检测新型冠状病毒抗体的试纸条”(胶体金免疫层析试纸条)相关的专利申请,该申请通过获得新型冠状病毒核蛋白(N蛋白),将抗原抗体的特异性结合特性与胶体金免疫层析技术相结合,采用间接法制备得到用于现场快速检测新型冠状病毒IgM抗体的胶体金免疫层析试纸条;2020年5月,多件专利申请重点围绕能特异地结合新型冠状病毒NP 蛋白的抗体以及在检测新型冠状病毒中的用途进行布局,并公开双抗体夹心法检测NP检测限可达0.78 ng/mL以下;2021年11月,还申请了与“检测新型冠状病毒亚基因的荧光定量PCR方法及试剂盒”相关的专利,选择新型冠状病毒N亚基因的保守区设计引物探针,确保对目前的新型冠状病毒基因型或进化分支的亚基因均可检测,通过在上游引物的第4位人工引入A~G突变,突变后引物提高了Tm值,相对其他突变类型及野生型,荧光信号值更高、Ct值更小,从而提高了检测的敏感度,同时试剂盒使用人内源基因RNaseP作为内标以质控核酸抽提及PCR反应过程,消除假阴性的产生,使整个检测过程实验准确可靠。
 
达安基因股份有限公司

作为企业主体的代表,达安基因股份有限公司(以下简称达安基因)针对新型冠状病毒的研究也取得了显著的成绩,与试剂盒相关的专利共有18项,其中已授权的有3项,15项处于审中状态。除此之外,其专利的海外布局也涉及了欧专局、美国、世界知识产权组织等多个国家和地区。值得一提的是,2020年3月申请的专利名称为“新型冠状病毒ORF1ab基因核酸检测试剂盒”获得了第八届广东专利奖金奖,该申请6月获得授权,12月参与专利奖评选,从授权到本次专利奖申报时间仅相隔半年,在二十个金奖中,是唯一一件当年申请并获得授权的专利[6]。今年4月15日,经国家知识产权局评审,该申请预获第二十三届中国专利金奖,表明该专利产品的技术创新性得到了国家等级评审的肯定。

达安基因以及其背后的科研人员从拭子保存管、样本核酸释放(提取)、检测靶标,到反应体系DNA酶、PCR反应体系乃至PCR仪等,从核酸检测试剂盒到检测方法再到检测仪器,针对核酸检测的全过程都进行了深入的研究及专利布局,其核心发明人蒋析文更是在 2020年12月被授予“广州市抗击新冠肺炎疫情先进个人”称号。

在2020年1月新冠病毒基因组公布之后,仅历时2个月,达安基因便申请了一批候选检测靶标专利——E基因、N基因和ORF1ab基因(获奖专利),紧随其后又申请了多靶点检测相关的专利以及试剂盒产品的专利,其中ORF1ab和N基因双靶标相关专利的技术方案中确定了两靶标的方案[6],达安基因就试剂盒产品进行了产品注册,诞生出两款新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒(荧光PCR法),其中,国械注准20203400749试剂盒可在一个小时内完成整个检测过程,方便快捷。2020年5月,达安基因就核酸检测采样时的拭子用保存管进行了发明和实用新型专利的一案双申,可见其在专利申请上的全面布局意识。2020年7月达安基因的专利申请重点落在改进数字PCR检测方法及体系上,2020年末又陆续申请了与核酸检测相关的逆转录酶突变体、其他产品整合及原材料的改进相关的专利,从2021年起,陆续申请了针对变异株的核酸检测试剂盒的专利以及与之相适应的PCR体系的专利。

 
批准日期:2021.1.21                                                 批准日期2021.4.2
国械注准20203400063                                               国械注准20203400749
 
图8:达安基因两种批准上市的核酸检测试剂盒
 

♦   小结与期待
 
我国从疫情出现到各类检测试剂盒的推出,历时短暂,可见战胜疫病离不开科技的支撑。不论是高校研究所还是企业主体都不遗余力的在这场疫情攻坚战中贡献自己的力量。但在检测灵敏性以及检测速度等方面试剂盒还有改进的空间,对此我们也期待着检测试剂盒技术不断地革新,争取实现越来越少的“漏检”、“错检”。

专利作为技术的承载载体,本身包含着技术创新的最新的价值,通过深度挖掘、分析专利大数据,能够快速地锁定目标技术领域的科研团队和重点企业,对比选择多种技术解决方案,为新冠病毒的快速、准确检测寻找技术突破口。

本文通过对重点申请人的专利初步分析,大概梳理出其研究内容和专利布局的初步脉络,供广大的企业主体以及研究人员以及知识产权从业者参考。

最后,正如中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇所说:“国家有必要建立防疫科研白名单,形成真正有力的首席科学家体制,长期支持一批团队一辈子就做某种病毒或细菌的深入系统研究,不追热点,敢坐冷板凳”,正因为存在这样一批为我们保驾护航的科研卫士,我们相信,这场历时良久的病毒攻坚战一定会取得全面的胜利,让我们共同期待这一天的到来[7]
 
资料来源
[1] 维基百科
https://zh.wikipedia.org/wiki/2019%E5%86%A0%E7%8A%B6%E7%97%85%E6%AF%92%E7%97%85
[2] 国家药品监督管理局数据查询网
https://www.nmpa.gov.cn/datasearch/home-index.html#category=yp
[3]《已有50多款上市!国内新冠病毒检测试剂盒现状分析》美柏医健
[4]《粤开医药专题研究系列二——疾病快速检测方法论:核酸检测和抗原抗体检测》
[5]《科普漫画——新冠病毒狙击战之新冠病毒抗体检测试剂盒》国家药品监督管理局
[6]《第八届广东省专利奖评析!一件核酸检测专利背后的布局分析》IPRDaily
[7]《专利大数据“把脉”国内冠状病毒检测诊断技术》北京知识产权运营管理有限公司
 


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