巧改适应症：瑞士型权利要求创造性答复的破局关键

瑞士型权利要求是我国目前唯一认可的医药用途专利保护形式，其典型表述为"物质A在制备治疗疾病B的药物中的应用"。在专利审查实务中，在新创性的判断中，只有对药物本身及其制备方法产生实质性影响的技术特征才能被认为对权利要求有限定作用。因此，在"物质A-疾病B"这一基本架构中，二者共同构成了权利要求的核心限定要素。特别值得注意的是，当权利要求中所述疾病B与现有技术披露的适应症存在关联性时，如何通过有效的审查意见答复构建区别技术特征，就成为确保专利授权前景的关键所在。下文将结合两个案例，展现针对疾病B即适应症的答复策略。

案例1

案例1的权利要求1为：式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与选择性 CDK4/6 抑制相关的癌症的药物中的用途……。

案例1的说明书中在药理部分的生化试验中测试了部分化合物对CDK4、CDK6、CDK2、雌激素受体阳性的MCF-7乳腺癌细胞、雌激素受体阴性的MDA-MB-436细胞的IC50值。

对比文件1公开了结构类似的化合物对PDK1有抑制作用，可用于乳腺癌（MDA-MB468）的治疗。

合议组认为：权利要求1与对比文件1的一个区别特征在于两者的作用机制不同。抑制CDK4/6为化合物发挥作用的途径或机制，化合物的价值在于其用于治疗哪些疾病。CDK 4/6抑制剂通过其作用机制可用于肺癌、肝癌、胰腺癌等癌症的治疗，而在对比文件1中，已经指出所述化合物对PDK1以及肿瘤细胞增殖具有抑制活性，由此可以用于治疗肿瘤等疾病，所用于治疗的疾病种类与本申请是相同的，具体机制的不同并未导致疾病种类的不同，因此，权利要求1不具备创造性。

随后，复审请求人将权利要求1修改为：式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与选择性CDK4/6抑制相关的癌症的药物中的用途，所述癌症为雌激素受体阳性的乳腺癌……，并且陈述了如下理由：

“对比文件1仅公开了化合物为PDK1抑制剂，在具体适应症方面仅泛泛描述了乳腺癌(MDA-MB468，和本申请中的MDA-MB-436同属三阴性乳腺癌细胞系)，却未记载治疗雌激素受体阳性的乳腺癌，更未提供任何实验数据加以证实。

CDK4/6的过度活跃与雌激素阳性乳腺癌之间存在内在的紧密联系，本申请药理实验部分也证实了本申请化合物为CDK4/6的选择性抑制剂，对雌激素阳性乳腺癌的抑制活性优于雌激素受体阴性的细胞株。而对比文件1的化合物为细胞周期激酶（PDK1)的抑制剂，对比文件1涉及与本申请不同的作用靶点，其涉及的体内信号传导途径和作用机制也不相同，现有证据并未表明PDK1与雌激素受体阳性乳腺癌相关。综上分析，本领域技术人员基于对比文件1公开的内容以及结合本领域对PDK1抑制剂的认识，都难以形成PDK1抑制剂能成功治疗与选择性CDK4/6抑制相关的雌激素受体阳性乳腺癌的合理预期。”

最终，合议组认可了上述理由，并撤销了对该案例作出的驳回决定。

案例2

案例2的权利要求1为：具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐、水合物在制备给予需要治疗的患者治疗有效量的胃癌药物中的用途，其中所述胃癌为晚期和/或转移性胃癌……。

对比文件1公开了化合物I可用于治疗与蛋白质酪氨酸激酶相关的肿瘤，还公开了蛋白质酪氨酸激酶可能在普通人类癌症中异常表达，比如乳腺癌，比如结肠、直肠或胃癌的胃肠道癌症等。

驳回决定中认为：权利要求1与对比文件1的区别在于具体限定了化合物I的用途为治疗晚期和/或转移性胃癌。对此，对比文件1公开了蛋白质酪氨酸激酶在胃癌中异常表达，而晚期和/或转移性胃癌属于胃癌的不同阶段，并不能和已有的胃癌相区别。在此基础上，将化合物I用于胃癌包括晚期和/或转移性的胃癌的治疗对本领域技术人员是显而易见的，其治疗效果也是可以预期的。

随后，复审请求人将权利要求1修改为：具有如下结构式的化合物I或其药学上可接受的盐、水合物在制备给予需要治疗的患者治疗有效量的胃癌药物中的用途，其中所述胃癌为紫杉烷类抗肿瘤药、喜树碱类抗肿瘤药、阿霉素类抗肿瘤药、铂配合物和/或氟嘧啶衍生物治疗失败的晚期和/或转移性胃癌……。

前置审查意见中指出：对药物治疗失败的胃癌和普通癌症，其均是胃癌本身，两者并不能明显的区分，复审请求人也没能提供具有说服力的现有技术以证明两种癌症属于不同的适应症。

对此，合议组却有不同观点，其认为：

“本领域公知，对已知的化疗药物耐药或经其治疗但治疗失败后的癌症通常都与基因和蛋白的表达异常有关，即其已发生包括阻止细胞的程序性死亡（凋亡），阻滞细胞在细胞周期，药物运输传递缺陷以及药物靶点的变形等所涉及的基因或蛋白表达异常导致的病理生理上的改变。换言之，其已不同于一般意义上未经治疗的癌症。因此，前置审查意见中认为的“对药物治疗失败的胃癌和普通癌症，其均是胃癌本身，两者并不能明显的区分”的意见得不到相关证据的支持。

并且，从公知常识可见对于已知癌症治疗药物的耐药现象是癌症化疗的主要挑战，引发耐药的机制又错综复杂，可能涉及细胞的程序性凋亡或阻滞细胞在细胞周期中或药物运输传递缺陷或药物靶点的变形等不同作用机制，而这些作用机制中所涉及的上下游基因和蛋白更是不计其数，有待于进一步研究和发现。由此可见，已知的癌症治疗药物治疗失败的原因已错综复杂难以确定，而对于经这些已知癌症治疗药物治疗失败的癌症比如胃癌究竟哪种药物还能够起到治疗作用更是需要付出创造性的劳动进行研究、筛选和验证才能够明确，而并非由对比文件1给出的大量螺取代化合物及其抗蛋白质酪氨酸激酶的作用即可显而易见的得到。

本申请实施例中通过五个病例的临床治疗效果数据证实本申请式I化合物对经上述已知胃癌治疗药物治疗失败的患者仍然能起到“PR（即部分缓解）”和/或“SD（即疾病稳定）”的治疗效果。对比文件1并未给出本申请的式I化合物可治疗上述药物治疗失败的晚期和/或转移性胃癌的技术启示”。
最终，合议组撤销了对该案例作出的驳回决定。

启示

通过对上述两个案例可以看出，在瑞士型权利要求的创造性评判中，针对适应症的精细化限定和充分说理能够有效构建区别技术特征。案例1通过将适应症限定为"雌激素受体阳性的乳腺癌"，结合作用靶点CDK4/6与该特定亚型的内在关联性，成功突破了"作用机制不同但疾病种类相同"的审查困境；案例2则创新性地将适应症限定为"多药治疗失败的晚期胃癌"，基于癌症耐药机制的特殊病理基础，论证了该适应症与普通胃癌的本质差异。这两个案例启示我们：在医药用途专利申请中，应当深入挖掘疾病亚型或治疗阶段的生物学特性，通过实验数据与机理分析的有机结合，构建具有临床意义的适应症限定，从而为创造性答辩提供坚实的科学依据。未来，随着精准医疗的发展，对疾病分子分型的深入认知将为瑞士型权利要求的创造性主张开辟更广阔的空间。