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药物晶型发明创造性审查尺度探讨和申请建议


北京林达刘知识产权代理事务所
中国专利代理师
金柳欣、白玉
 
药物多晶型是指化合物具有相同的化学结构,但化合物分子在晶格空间排列顺序不同而形成的不同固体形态。有机小分子药物的不同晶型可能会影响药物熔点、溶解度、物理/化学稳定性、生物利用度等,进而影响药物的安全性、有效性。因此药物晶型研究越来越受到重视。在专利层面,药物晶型专利也有着重要的价值:对于原研药企,通过药物晶型专利可以延长或加强对于药物的专利保护;对于仿制药企,通过研发不同的药物晶型并请求专利保护,可能在一定程度上绕开已有的专利屏障,在市场中博得一席之地。本文拟结合案例探讨在中国药物晶型发明(主要指已知化合物的新晶型类发明)创造性审查尺度并对相关主体如何进行药物晶型发明申请给出初步建议。

一、药物晶型发明创造性审查尺度
 
《专利审査指南(2010) 》( 以下简称“ 指南”)中没有对药物晶型发明创造性审查的专门规定。虽然晶体化合物基于不同的分子排列,其物理化学参数可能存在差异,但其仍属化合物范畴,故指南关于化合物创造性的规定可以适用于药物晶型发明的创造性判断。

早期的药物晶型申请只要能够证明该化合物晶型不同于现有技术并具有一定的效果,可能在中国能够较为容易得到授权[1]

但随着药物晶型发明申请量和授权量的增大,无效纠纷也逐年增多,一些药物晶型专利因创造性而被无效。研究无效决定和司法判决可以看出,复审无效审查部门和各级法院更倾向于认为本领域技术人员基于稳定性、便于处理等普遍动机有能力去获得新的、具有更优性质的晶型,因此即使晶型是新的也不必然具有非显而易见性。代表性的典型无效案例是案例一:2011 年“溴化替托品单水合物晶体”发明专利权无效行政纠纷案【(2011)知行字第86号】。在该案中,最高人民法院(简称“最高院”)支持国家知识产权局原专利复审委员会(简称“原复审委”)的观点,在再审判决中明确指出“并非所有的微观晶体结构变化均必然导致突出的实质性特点和显著的进步,故不能单单依据微观晶体结构的不接近而认定其结构上不接近。在晶体的创造性判断中,微观晶体结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果一并考虑”。

相应地,国家知识产权局(CNIPA)在实审阶段对药物晶型发明的创造性审查尺度也趋于严格。一些审查意见认为,随着药品研发过程的标准化和国际化,晶型筛选技术也日益成熟,本领域技术人员有动机对晶型做出筛选,且筛选晶型的方法一般是现有技术已知的,从而认为新晶型本身是显而易见的。由于已知化合物新晶型与已知化合物/已知化合物的已有晶型通常会认为是结构接近的化合物,因此新晶型发明是否取得预料不到的技术效果成为创造性判断的重要考量因素。晶型开发作为药物研发中的常规项目,“预料不到的技术效果”标准可能不容易达到,一些专利申请因效果数据不足而被驳回,授权率相比早期有明显降低。

近些年一些晶型专利在中国因缺乏创造性被无效或者专利申请经复审之后被维持驳回,如抗肿瘤药物“甲磺酸伊马替尼”晶型专利因不具备创造性被无效、 “索非布韦”晶型申请因不具备创造性被原复审委维持驳回(该案上诉至最高法院仍被认为不具备创造性)。药物晶型需要提供何种效果数据才能被认可创造性引起业内的广泛关注和讨论。

为响应国内外创新主体呼吁,CNIPA在2020年12月14日发布了主要针对指南第二部分第十章(关于化学领域发明专利申请审查的若干规定)的修改决定(第391号公告,2021年1月15日施行)。其中对于化合物创造性的审查,修改的审查指南删除了从结构与已知化合物是否接近并结合对技术效果的要求来判断创造性的相关文字表述,明确“三步法”对化合物创造性判断的指导作用,强调对于结构改造与用途和/或效果的关系把握,突出“预料不到的技术效果” 是创造性判断的辅助因素。从近两年的审查意见以及无效决定也能看出,对于药物晶型发明创造性的审查,既考虑新晶型本身技术方案是否非显而易见,也考虑新晶型的综合技术效果是否预料不到[2]。比如,案例二:诺华公司用于治疗心力衰竭的重磅药物Entresto(缬沙坦-沙库巴曲三钠盐半五水合物,LCZ696)所涉及的晶型无效案(第50673号无效决定),合议组认为尽管已经存在将不同有机化合物形成共晶或者复合物或者将两种药物拼合的一般性教导,但是将这些一般性理论具体应用于特定化合物并获得成功并非通过简单的常规选择即可完成,而是需要对相关化合物的结构和理化性质进行深入研究,并通过大量实验验证才能实现,而且将两种药物形成共晶或者复合物还需考虑两种药物联合使用对于药效的影响、配伍关系以及给药方式等因素。虽然证据2公开了缬沙坦和沙库巴曲联用的药物组合物,但是并非能够联用的两种药物均可形成复合物,在现有技术没有给出足够技术信息的情况下,本领域技术人员不会容易地想到将缬沙坦和沙库巴曲以三钠盐的水合物形式形成复合物。

综上所述,目前在中国药物晶型发明的审查尺度逐渐趋于稳定,这将更好地促进医药行业的发展。在这样的大环境下,对于相关主体如何提高药物晶型发明的授权率和授权稳定性,下面将给出一些建议。

二、药物晶型发明的申请建议
 
对于采用常规的手段获得适合商品化的新晶型,在基础化合物专利里,可以考虑不披露或少披露制备方法,如果新晶型的技术效果改善不显著的话,建议在基础化合物申请公开之前递交晶型发明申请;如果技术效果有显著改善,出于延长基础专利保护的考虑,晶型发明申请可在基础化合物申请公开之后视情况进行递交,但需在申请文件中给出足够的能证明新晶型具有预料不到的技术效果的数据。对于特殊晶型比如共晶等,可考虑在申请文件中需突出新的晶型通过特殊的结晶方法或手段获得,以突出晶型本身的非显而易见性。另外还需要重视晶型转化研究,对于储存放置情况下即可能获得的晶型,尝试专利保护或者通过公开而防止别人申请专利。所有的专利布局需要与在研药物信息披露程度匹配,与注册进展程度匹配[3]。对于具体落实到实操层面的注意事项,提供以下几点供参考:
考虑到多数的申请涉及到的是已有化合物的新晶型,目前对于创造性的审查主要考虑新晶型的综合技术效果是否预料不到。因此,在申请文件中可重点强调新晶型与现有技术已知化合物的无定型形式或者已知其他晶型的区别,并提供详尽的相关数据。申请前尽可能地挖掘多方面的技术效果是有必要的。可以参考的技术效果:物理稳定性、溶解性、溶出速率、引湿性、化学稳定性、纯度、生物利用度等。记载多个技术效果,在后期有主张多个技术效果均衡提升并且至少在某一个方面实现了预料不到的技术效果的可能,另外还为后续补充试验数据保留更多的可能性。另外,对于在晶型开发过程中获得的其他效果相对差的其他盐型或者同一盐型的其他晶型,也建议记载到申请文件中,以突出优选晶型所具有的预料不到的综合技术效果。

对于“预料不到的技术效果”,指南规定发明取得了预料不到的技术效果,是指发明同现有技术相比,其技术效果产生“质”的变化,具有新的性能;或者产生“量”的变化,超出人们预期的想象。这种“质”的或者“量”的变化,对所属技术领域的技术人员来说,事先无法预测或者推理出来。对于药物晶型发明,化合物晶体的特定有序微观结构带来的物理/化学稳定性、溶解性、耐存储等技术效果相对于游离碱的改善,在审查中可能被认为属于可预期的技术效果。比如对于熔点在200℃以上药物化合物而言,8-10℃范围的熔点差值一般不能被认为对产品的稳定性有“量”或“质”的提升(参考后续案例五)。对于如何才能被认定为具有 “预料不到的技术效果”,提供以下两个无效案例作为参考。

案例三:西格列汀二氢磷酸盐结晶单水合物(第48334号无效决定)

该案在申请文件中记载了西格列汀二氢磷酸盐结晶单水合物的热稳定性、晶体稳定性和水溶性。合议组在判断结晶西格列汀二氢磷酸盐结晶单水合物相对于现有技术是否产生了预料不到的技术效果时,首先认为由于水分子的存在将会使性能(如稳定性等)上存在较大差别,因此判断西格列汀磷酸二氢盐单水合物的技术效果是否可以预期,只能以证据4、证据18中的盐酸盐结晶一水合物的技术效果为基础;其次,关于热稳定性和晶型稳定性,通过将该案和证据4、18的TGA、DSC曲线进行对比可见,该专利二氢磷酸盐结晶单水合物的失水温度在100℃以上,几乎是证据4中盐酸盐结晶一水合物的2倍;与证据18中盐酸盐单水合物的TGA、DSC曲线进行对比,该专利二氢磷酸盐结晶单水合物的失水温度亦有明显提高,这是本领域技术人员基于请求人提供的在案证据所无法预期的。该案和证据4、证据18的相应效果数据罗列如下表:
 
  涉及产品 TGA(℃)
DSC(℃)
水溶性(mg/mL)
涉案专利 磷酸二氢盐单水合物制品 100 140 72
证据4 盐酸盐单水合物结晶 环境 60  
证据18 盐酸盐单水合物结晶 60 80-90 74.3

综上,合议组认为西格列汀磷酸二氢盐单水合物热稳定性和晶型稳定性方面明显提高的技术效果是本领域技术人员所预料不到的,在案证据也没有给出将盐酸盐水合物的氯阴离子换成二氢磷酸根阴离子将会提高盐型晶体的热稳定性和晶体稳定性的技术启示。但在水溶性方面该案未达到不可预期的程度。

案例四:沃替西汀氢溴酸盐晶型案(第54705号无效决定、第48337号无效决定)

现有技术公开了沃替西汀游离碱/沃替西汀药学上可接受的酸加成盐,但没有公开其理化性质。合议组认为:对于已知化合物新的盐型晶体,本领域技术人员通常会研究该已知化合物与常见酸形成的盐及其晶体,但并不意味着对于该化合物的盐型晶体就一定不具备创造性,关键在于判断所保护的盐型晶体是否解决了某种技术问题并产生预料不到的技术效果。判断预料不到的技术效果不仅要考虑不同种类盐之间的差异,还应当考虑同一种盐的不同晶型之间的效果差异,在考察说明书记载的所有技术效果后进行综合判断。在该案说明书实施例中记载了沃替西汀游离碱和包括氢溴酸盐的5种结晶在内的9种盐型晶体的熔点、吸湿性和溶解度数据,节选部分如下表:
 
实施例 物质名称 熔点 吸湿性 溶解性(mg/mL)
3c 游离碱晶体 117 非吸湿性 0.1
4b 氢溴酸盐α晶体 226 0.3% 2
4d 氢溴酸盐β晶体 231 0.6% 1.2
4f 氢溴酸盐γ晶体 220(100℃可能发生某种热事件) 4.5% /
4g/4h 氢溴酸盐半水合物 100℃脱水 水含量取决于相对湿度 /
4j 氢溴酸盐乙酸乙酯溶剂化物 75℃去溶剂化 / /
5b 盐酸盐晶体 236 1.5% 3
5d 盐酸盐一水合物 50℃脱水,230℃熔融 不吸湿 2
6b 甲磺酸盐晶体 163 8%(转为水合物) >45
7b 富马酸盐晶体 194 / 0.4

分析比较各种盐型晶体的熔点、吸湿性和水溶性数据,沃替西汀氢溴酸盐的α晶型和β晶型相比其他盐型,在保持较高熔点(稳定性)的基础上,保持了基本相当的较低的吸湿性(“略有引湿性级别”)和较高的水溶性(“微溶级别”),适合药用,这一综合性能是本领域技术人员基于该专利所列举的诸多盐型晶体所无法预料到的。而其他盐或其晶体,吸湿性大或者不稳定,例如与氢溴酸盐性质最接近的是盐酸盐,沃替西汀盐酸盐晶体吸湿性较大,盐酸盐一水合物50℃即脱水。同样为沃替西汀氢溴酸盐,γ型约100℃下可能存在晶型改变,不稳定,且吸湿性较大,水合物和乙酸乙酯溶剂化物均易失去结晶水或结晶溶剂,不稳定。进而合议组认可了沃替西汀氢溴酸盐的α晶型和β晶型的创造性。

通过上述两个案例,可以了解到 “预料不到的技术效果”的判断步骤、比较对象和“量变质变”的判断尺度:

判断步骤:一是要确认本申请新晶型的技术效果,二是要确认最接近现有技术的技术效果,三是将二者进行对比,最终确定技术效果的差异对于本领域技术人员而言是否可以预料得到。

比较对象:本申请和最接近现有技术。在很多情况下,最接近现有技术通常是基础化合物比如游离碱或者简单公开的众多药学上可接受的酸加成盐,未公开与本申请对应的性能和效果。在这种情况下,如果本申请说明书记载了游离碱或者多种晶型的技术效果,审查员通常会依据该效果数据进行对比,因此说明书原始记载的全面的效果对比数据是非常重要的。在无效阶段,合议组通常认为,如果请求人既没有提供充分的证据推翻本申请说明书记载的实验所确认的结果,也没有提供充分证据证明现有技术的技术效果,则由请求人承担未证明本申请的技术效果可以预期的法律后果。

判断尺度:“预料不到的技术效果”可以是“量的”明显变化,比如案例三的成倍提高的失水温度,也可以是“质的”变化,比如案例四中在保持高熔点的基础上还具有相对低的吸湿性和适合的水溶性,通常而言成盐有助于增加游离碱的溶解度,而盐再形成晶体会在一定程度上降低盐的溶解度,晶体具有高熔点意味着晶粒更规整、稳定性更佳、对应着溶解度更低、更不容易吸湿,而该专利晶型高熔点、低吸湿性和适合水溶性的组合,可以说是该晶型在这些需求中达到了较佳的“平衡”。该案属于多种技术效果均得到良好改善的经典案例,多次被无效挑战仍然屹立不倒。“预料不到的技术效果”在申请文件中有所体现,当最接近的现有技术是简单公开的众多已知化合物药学上可接受的酸加成盐时,说明书中的实验数据要显示出优选的晶型至少在某个方面的技术效果相对于其他晶型有明显的优势。
一些申请可能因研发进度问题在提交时无法提供足够多的原始数据,或者说审查员或无效请求人提供了申请人之前未掌握的现有技术时,在实审或者复审、无效阶段,申请人还可以尝试通过提交补充实验数据来证明本发明具有预料不到的技术效果。但补充试验数据所证明的技术效果应当是本领域技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。案例五是申请人提交补充实验数据被接受的成功案例。

案例五:卡利拉嗪案(第47087号无效决定)

该案请求保护卡利拉嗪单盐酸盐无水物I型晶型。该案在说明书中记载:“在进行实验期间,本发明人令人惊讶地发现了,在本技术领域所述的许多盐中,单盐酸盐、二盐酸盐、单氢溴酸盐、马来酸盐和甲磺酸盐表现出优异的稳定性、可分离处理性和溶解度性质”,“特别优选盐酸盐,因为其可以最高收率和最高纯度被制得”。该案说明书研究了单盐酸盐的收率、熔点并用TG、DSC等手段对单盐酸盐进行分析,但未记载纯度信息。

在无效阶段,专利权人补充了反证1-2(专利权人在本专利同族专利于欧洲专利局审查过程中提交的部分答复文件及其部分中文译文),其中反证2对比了实施例1-4、6所得产品的纯度、总杂质和最大特征杂质,并通过重复实验证明了杂质含量非测量误差。
 
产品(实施例编号) 纯度(%) 总杂质(%) 最大特征杂质(%)
甲磺酸盐(实施例1) 99.59 0.41 0.26
马来酸盐(实施例2) 99.82 0.18 0.17
氢溴酸盐(实施例3) 99.78 0.22 0.05
二盐酸盐(实施例4) 99.72 0.28 0.28
单盐酸盐(实施例6) 99.96 0.04 0.02
 

合议组认为,根据说明书的记载,本领域技术人员能够认识到单盐酸盐相比其他盐具有较高的纯度是专利权人在申请日前已经关注且应该已经进行了研究的技术效果。专利权人在申请日后根据审查需要补充相应实验数据来证明卡利拉嗪单盐酸盐I型晶型具有较高纯度可以被纳入考虑。从补充试验数据可以看出单盐酸盐相比其他盐型在总杂质含量和最大特征杂质含量上均明显更低,并且在案证据不足以证明杂质含量仅受到制备方法影响,与盐型本身的选择无关。合议组认为卡利拉嗪单盐酸盐I型晶型相比其他盐型表现出本领域技术人员所无法预期的高纯度,综合可接受的稳定性和相比游离碱改善的溶解性,进而维持该专利权有效。

通过该案可以看出在说明书中记载多种技术效果的重要性。对于说明书有记载但无具体实验数据的技术效果,如果本领域技术人员结合说明书的整体内容,能够确信专利权人在申请日前已经关注该技术效果且应当已经针对该技术效果进行了研究,则可以在申请日后补充相应实验证据,该实验证据有可能被纳入考虑作为证明发明所能获得的技术效果的依据。另外,公证认证手续也不是必须要进行的步骤,同族专利审查过程中提交的实验数据文件,在无充分证据表明相关数据存在造假或者不真实的情况下,即使不进行公证认证,通常也可以确认其真实性[4]
一般商业化潜力大的药物晶型所对应的发明申请会在重点药物销售国、制造国等进行专利布局。关注各国关于药物晶型发明的创造性审查尺度的差异将有助于更好地在各国进行申请和布局。据我所实践经验来看,中国和日本相对来说可能审查尺度比较严格,晶型的获得通常会被认为是显而易见的,更重视晶型的技术效果是否达到本领域技术人员所“预料不到”的程度,授权权利要求通常需要多个特征峰(比如五个以上特征峰)共同限定;而美国药物晶型发明相对来说可能更容易获得授权,创造性采用通常的争辩理由即可,如现有技术是否教导了该药物化合物存在多晶型现象、通过常规实验和技术能否获得该新晶型以及结晶实验中是否使用了大量可变条件、对于找到新晶型是否有合理的成功预期等[5],授权权利要求通常范围大,可仅限定较少的特征峰(比如三个特征峰);欧洲药物晶型发明的创造性审查也关注预料不到的技术效果,但授权权利要求可以仅限定较少的特征峰。因此,如果在多个国家或地区进行专利申请,建议按照最严格的标准进行数据披露,按照最宽松的标准撰写权利要求,说明书兼顾各种保护主题。
 
综上,药物晶型发明是国内外药物领域专利申请的重要主题。为了有利于获得授权且权利维持稳定,相关主体可注意多角度的技术效果的挖掘,在原始申请文件中尽量记载请求保护的晶型与现有技术或者其他晶型的效果对比数据,如有需要申请日之后提交补充实验数据也是可以尝试的。另外,关注各国关于药物晶型发明的创造性审查尺度的差异将有助于更好地在各国进行申请和布局。
 
[1] “从中国无效案例看化合物晶型发明的创造性要求”,白玉,林达刘知识产权公众号
[2] “药物晶型专利的申请策略2022”,刘元霞,来源:晶泰科技XtalPi 
[3] 晶研谈|药企该如何打造药物晶型专利申请策略?,来源:晶泰科技XtalPi 
[4] “药物晶型专利授权、确权、侵权问题及趋势”,刘永全,来源:CPIPS 2021
[5]“浅析药物晶型发明专利创造性评判标准的中美差异”,郑希元,张英,《专利代理》,2017(4):37-44


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