抗体专利创造性：从一件同族申请看中欧审查差异

同一项抗体发明在中国和欧洲的审查过程中，可能面临不同的创造性评价。本文涉及的案例中，中国同族申请（CN202110653393.6）在审查过程中未受到新颖性和创造性质疑，并后续获得授权；欧洲同族申请（EP22819664.8）则自检索阶段起即受到创造性质疑，在后续实质审查中，审查员进一步要求申请人提供证据，以证明所要求保护的抗体具有能够支持创造性的技术效果。

案例简介

该案涉及针对某一已知靶抗原获得的多株人源单克隆抗体。申请文件中对候选抗体进行了抗原结合和功能活性评价。其中，采用表面等离子共振方法测定抗体与靶抗原的结合亲和力，以平衡解离常数（KD）作为评价指标，部分候选抗体达到纳摩尔级亲和力；进一步以半数抑制浓度（IC50）评价抗体的中和活性，结果显示部分候选抗体对不同病毒株具有较强的中和作用，并较阳性对照的已上市抗体表现出明显改善。由此可见，该申请不仅披露了新的CDR序列，同时提供了相应的亲和力和功能活性实验数据。

中国《专利审查指南》与Guidelines for Examination in the European Patent Office，（以下简称“EPO《审查指南》”）均关注要求保护的抗体与现有技术之间的区别及其技术效果，但对于已知抗原背景下抗体结构差异、现有技术启示以及技术效果在创造性判断中的作用，具体要求并不完全相同。

一、中国：关键序列差异、技术启示与有益技术效果

中国《专利审查指南》第二部分第十章9.4.2对生物技术领域发明的创造性判断作出了规定，并在单克隆抗体部分针对已知抗原的情形作出了专门说明。相关原文如下：

“如果抗原是已知的，采用结构特征表征的该抗原的单克隆抗体与已知单克隆抗体在决定功能和用途的关键序列上明显不同，且现有技术没有给出获得上述序列的单克隆抗体的技术启示，且该单克隆抗体能够产生有益的技术效果，则该单克隆抗体的发明具有创造性”。

从上述规定可以看出，对于已知抗原的结构限定型单克隆抗体，创造性判断主要涉及三个方面：其一，与已知单克隆抗体在决定功能和用途的关键序列上是否存在明显差异；其二，现有技术是否给出了获得上述序列抗体的技术启示；其三，所获得的单克隆抗体是否能够产生有益的技术效果。

在本案所采用的抗体结构限定方式下，上述“关键序列”主要体现为CDR序列。申请文件披露了具体的CDR及抗体序列，并通过实验确认了相应抗体的抗原结合能力和中和活性；未有证据证明现有技术已经给出获得相应CDR序列的技术启示。因此，从上述规定来看，本案具有“关键序列明显不同—现有技术不存在获得该序列的技术启示—抗体能够产生有益技术效果”这一创造性评价基础。

值得注意的是，中国《专利审查指南》在上述针对单克隆抗体的具体规定中采用的是“有益的技术效果”，并未将相对于已有抗体取得“预料不到的改进效果”规定为该类结构限定型抗体获得创造性认可的必要条件。

二、欧洲：CDR序列差异之外，还需体现非显而易见的技术贡献

EPO《审查指南》G-II, 6.2规定，对于结合已知抗原的新抗体，如果申请能够证明其具有令人惊讶的技术效果（surprising technical effect），或者在获得具有所要求性质的抗体时不存在合理的成功预期（reasonable expectation of success），则可以支持创造性。

EPO《审查指南》进一步指出，令人惊讶的技术效果可以体现为相对于现有技术抗体在治疗活性、稳定性、免疫原性等一种或多种性质上的意想不到改善，或者表现出现有技术抗体不具有的意想不到性质。此外，克服抗体生成或制造中的技术困难，或者采用新型功能性抗体形式，也可能支持创造性。

同时，EPO《审查指南》明确强调，抗体仅在结构上不同于现有技术，并不足以建立创造性；仅利用本领域已知技术获得替代抗体通常被认为是显而易见的，即使具体氨基酸序列事先无法预测，也不能仅据此认定其具有创造性。

本案欧洲审查过程体现了上述判断思路。虽然原始申请已经提供了亲和力和中和活性数据，且部分候选抗体相对于申请人选择的上市对照抗体表现出明显改善，但欧洲检索还发现了其他针对相同靶点且具有较好性能的已有抗体。因此，申请人所选择的上市抗体并不当然构成创造性评价中的最接近现有技术。

在此情况下，如果现有数据尚不能证明本申请抗体相对于最接近现有技术具有预料不到的优势，则客观技术问题可能仅被确定为“提供另一种针对该靶点的抗体”。对于这一技术问题，通过常规技术获得并筛选具有不同CDR序列的替代抗体，可能被认定为本领域技术人员能够完成的常规工作。

因此，本案审查员进一步提出，如果能够证明所要求保护的抗体具有预料不到的性质，可以重新考虑创造性，并结合具体申请提示了表位、亲和力、中和活性、结合动力学、效应功能、稳定性及半衰期等可能的证明方向。本案申请人提交了在后发表的文章，根据其中涉及的本发明所要求保护的抗体所识别的表位的实验数据，证明其与现有技术的抗体所识别的表位不同，目前本案正在进一步审查中。

三、对抗体专利申请文件撰写的启示

本案表明，对于拟同时进行中国和欧洲布局的抗体申请，申请前的现有技术检索不宜仅关注是否存在相同或相近的CDR序列，还应进一步分析同一靶点下已有抗体的功能和性能。特别是在欧洲申请中，应尽可能预判哪些已有抗体可能被确定为最接近现有技术，并据此设计后续的比较实验。

相应地，实验设计也不宜仅停留在证明候选抗体能够结合靶抗原或者具有相应生物学功能的层面。在条件允许的情况下，应考虑与可能构成最接近现有技术的抗体在相同实验体系和条件下进行比较，并围绕治疗活性、稳定性、免疫原性或者其他可能体现意外技术优势的性质建立相应证据。单纯证明抗体有效，或者证明其优于申请人自行选择的对照抗体，并不必然能够满足欧洲创造性评价的需要。

此外，创造性所依赖的技术效果应尽可能在首次申请文件中进行充分布局。对于可能主张的技术优势，应在申请时尽量明确相应的技术问题、比较对象、评价指标和实验结果，以使后续提交的证据能够围绕原申请已经体现的技术贡献展开，而不是在审查阶段重新构建发明的技术贡献。

如果原始申请中的实验数据不够充分，在后续审查中，也可以参考本案欧洲同族申请类似的应对方式，尝试提交在后发表的文献证据，以证明所要求保护的抗体具有预料不到的性质，但是否一定被接受，可能依赖于审查员的判断。当然如果条件允许，也可以根据审查意见，有针对性的补充实验数据，以证明效果。

总体而言，中国和欧洲均以现有技术为基础评价抗体发明的非显而易见性，但在针对已知抗原的新抗体时，两者的具体审查侧重点存在差异。中国《专利审查指南》明确将关键序列差异、获得该序列的技术启示以及有益技术效果结合起来进行判断；EPO则进一步强调，结构差异以及序列本身的不可预测性并不足以当然建立创造性，还需要考察该抗体是否体现了超出常规抗体获得和筛选工作的技术贡献。对于拟进行全球专利布局的抗体项目，在首次申请前即围绕最接近现有技术以及潜在的技术优势进行实验设计和申请文件布局，具有重要的实践意义。

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参考依据

1. 中国《专利审查指南》第二部分第十章9.4.2。
2. Guidelines for Examination in the European Patent Office, April 2026, Part G, Chapter II, 6.2.